1 前言
藥品生產(chǎn)企業(yè)是關(guān)系到我國國計民生的重要產(chǎn)業(yè)群體。GMP作為國際性德《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，是國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)的指導(dǎo)原則和能否進(jìn)入國際市場的基本條件。GMP認(rèn)為任何藥品質(zhì)量的形成是生產(chǎn)而不是檢驗出來的，因此必須強調(diào)預(yù)防為主，在生產(chǎn)過程中建立質(zhì)量體系，實現(xiàn)全面質(zhì)量管理，確保藥品質(zhì)量。ERP、SCM等位代表的信息化系統(tǒng)普遍針對的是企業(yè)的上層運營管理，很難深入到生產(chǎn)的現(xiàn)場，難以從生產(chǎn)執(zhí)行的細(xì)節(jié)中獲取非常詳細(xì)的信息，來消除產(chǎn)生問題的根源。
文章涉及的基于GMP的MES軟件系統(tǒng)，將面向藥品生產(chǎn)業(yè)務(wù)管理層和藥品生產(chǎn)車間作業(yè)執(zhí)行層，充分滿足制藥企業(yè)以質(zhì)量管理為核心的生產(chǎn)業(yè)務(wù)綜合管理需求。系統(tǒng)有機將GMP融入到生產(chǎn)制造執(zhí)行系統(tǒng)(MES)和整個生產(chǎn)管理過程之中，從企業(yè)原材料采購、生產(chǎn)計劃、質(zhì)量檢驗到庫存管理、成本管理、設(shè)備管理等業(yè)務(wù)管理層面，在充分滿足制藥企業(yè)GMP規(guī)范化管理的基礎(chǔ)上，實現(xiàn)對設(shè)備工況、物料狀態(tài)、計劃執(zhí)行的實時跟蹤、回溯以及車間管控流程的可視化管理。
文章在介紹了GMP標(biāo)準(zhǔn)的同時，重點研究了藥品生產(chǎn)業(yè)務(wù)流程設(shè)計建模、藥品質(zhì)量閉環(huán)管理機制和模型設(shè)計、生產(chǎn)過程質(zhì)量溯源方法設(shè)計，以及基于這些分析和設(shè)計的MES系統(tǒng)功能和架構(gòu)。
2 GMP管理規(guī)范間接
GMP(Good Manufacturing Practice)在國內(nèi)名為“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”，是國內(nèi)所有制造企業(yè)必須遵循的規(guī)范，其核心內(nèi)容是全面質(zhì)量管理。GMP是一套設(shè)計用于每一批產(chǎn)品使用的秩序和良好操作規(guī)范，所有能為患者提供一致和質(zhì)量可靠的產(chǎn)品。
任何批次藥物的適應(yīng)性由如下因素決定：起始物料的質(zhì)量、廠房與設(shè)備的質(zhì)量、程序的合適、沒有加工問題、過程中控制的質(zhì)量、生產(chǎn)者的培訓(xùn)和態(tài)度，GMP就是為了尋求這些主要問題在所有時間內(nèi)有合適控制的保證。
GMP強調(diào)的幾個方面如下：
(1)物流控制及可追溯性。要求對存儲有效期內(nèi)物資的存放、搬運和保管進(jìn)行可追溯性控制。
(2)設(shè)備的控制和保養(yǎng)。要求對設(shè)備的標(biāo)準(zhǔn)、確認(rèn)、驗證和保養(yǎng)進(jìn)行控制。
(3)關(guān)鍵工序的控制。對該工序設(shè)備的準(zhǔn)確度、緊密度、操作人員的資格、技能、知識，以及操作環(huán)境等進(jìn)行控制。
(4)文件控制。對文件的標(biāo)識、保管、使用和變更要進(jìn)行控制。
(5)工藝更改控制。工藝更改必須滿足規(guī)定的質(zhì)量要求，要制定工藝負(fù)責(zé)人修改和相關(guān)部門負(fù)責(zé)人會簽。
(6)驗證狀態(tài)的控制。要求對設(shè)備、設(shè)施、工藝等驗證狀態(tài)進(jìn)行標(biāo)識。
(7)不合格品的控制。要求建立不合格品的評定、處理和統(tǒng)計程序。
3 藥品生產(chǎn)業(yè)務(wù)流程建模分析
只要業(yè)一般分為原料藥生產(chǎn)和藥物制劑生產(chǎn)，原料藥是藥品生產(chǎn)的物質(zhì)基礎(chǔ)，但必須加工制成合適與服用的藥物制劑才成為藥品。制藥行業(yè)作為流程工業(yè)的一種，有流程工業(yè)所具有的共性。都是通過各種生物、化學(xué)、物理變化。產(chǎn)生新物質(zhì)而達(dá)到增值目的。
藥品生產(chǎn)又有其特殊性，其生產(chǎn)是一個非常復(fù)雜的過程，通常以批量或連續(xù)的方式進(jìn)行生產(chǎn)，需要嚴(yán)格的過程控制和安全措施。這些特殊性包括：藥品的工藝機理復(fù)雜，同樣的操作條件也很難得到相同結(jié)果；制藥企業(yè)主要是大批量生產(chǎn)和面向庫存生產(chǎn)，沒有作業(yè)單的概念；制藥行業(yè)中體現(xiàn)了以配方為核心的生產(chǎn)模式，以流水線方式組織生產(chǎn)。只存在連續(xù)的工藝流程，不存在與離散企業(yè)對應(yīng)的嚴(yán)格的工藝路線；藥品生產(chǎn)過程要求有十分嚴(yán)格的批號記錄，從原材料、供應(yīng)商、中間品以及銷售給用戶的產(chǎn)品，都需要記錄，這些批次信息將用來進(jìn)行生產(chǎn)回溯和問題跟蹤，藥品批次信息流程圖如圖1所示。
圖1 藥品物料批次信息流程圖
如上所述，藥品的生產(chǎn)過程要滿足GMP、FDA等法規(guī)的要求，實現(xiàn)規(guī)范操作。則從生產(chǎn)計劃、質(zhì)量管理再到產(chǎn)品銷售和回收都要以GMP規(guī)范和質(zhì)量管理為核心，設(shè)計藥品生產(chǎn)運作管理業(yè)務(wù)流程如圖2所示。
圖2 藥企生產(chǎn)運作流程圖
4 藥品生產(chǎn)流程標(biāo)準(zhǔn)機制設(shè)計
制藥企業(yè)生產(chǎn)流程包括：供應(yīng)商質(zhì)量控制、原輔料檢驗、原輔料倉庫和配送管理、車間配置生產(chǎn)、成品檢驗和成品包裝管理。在對生產(chǎn)流程進(jìn)行分析之后，需要結(jié)合制藥企業(yè)面向質(zhì)量和規(guī)范操作的生產(chǎn)運作管理特點。通過對藥品生產(chǎn)過程中涉及的檢驗、驗證、質(zhì)量跟蹤、質(zhì)量過程控制、標(biāo)準(zhǔn)化及質(zhì)量反饋和質(zhì)量改進(jìn)等主要質(zhì)量管理過程的深入研究，采用多維事件驅(qū)動過程網(wǎng)絡(luò)模型描述和構(gòu)建藥品生產(chǎn)運作管理過程模型，將藥品生產(chǎn)過程管理與質(zhì)量過程控制緊密結(jié)合，通過對質(zhì)量信息流的控制實現(xiàn)對藥品質(zhì)量保證的方法及相關(guān)技術(shù)措施，在信息集成的基礎(chǔ)上。實現(xiàn)藥品生產(chǎn)過程與質(zhì)量控制過程的過程集成和閉環(huán)管控。其主要原理設(shè)計如圖3所示。
圖3 藥品生產(chǎn)面向質(zhì)量的閉環(huán)管控模型圖
閉環(huán)管控模型從物流、生產(chǎn)控制流兩條主線出發(fā)。圍繞檢驗過程進(jìn)行整個生產(chǎn)質(zhì)量控制。
閉環(huán)實時信息的傳遞和反饋主要采用基于條碼及RFID的身份識別技術(shù)實現(xiàn)藥品生產(chǎn)全生命周期的信息追蹤。
5 藥品批生產(chǎn)過程質(zhì)量溯源方法設(shè)計
藥品生產(chǎn)是以成品批來組織生產(chǎn)的。一個成品批次生產(chǎn)指令的下達(dá)驅(qū)動一個藥品生產(chǎn)物流過程及一個批次藥品的形成。GMP中定義“批”是指：在規(guī)定限度內(nèi)具有同一性質(zhì)和質(zhì)量。并在同一生產(chǎn)周期中生產(chǎn)出來的一定數(shù)量的藥品為一批，主要有物料批和成品批。
藥品生產(chǎn)物流過程是一個成品批次的整個形成過程，它始于生產(chǎn)指令的下達(dá)，止于成品的入庫，通常采用“批號”來標(biāo)識同一批的產(chǎn)品。系統(tǒng)將采用條碼來標(biāo)識記錄藥品生產(chǎn)物流各階段“批號”信息。主要有以下幾種情況生成批次：
(1)采購到貨，采購原材料到貨時要確定原材料的批號；
(2)生產(chǎn)領(lǐng)料，生產(chǎn)部門在生產(chǎn)領(lǐng)用時在領(lǐng)料單上注明原材料的入庫批次；
(3)庫存調(diào)整，在庫存盤點或者調(diào)整時，有些數(shù)量較少的品種原材料的不同批次可能會被合并；
(4)產(chǎn)品生產(chǎn)，生產(chǎn)部門按照批生產(chǎn)指令組織生產(chǎn)，產(chǎn)品的批次按照批生產(chǎn)指令進(jìn)行標(biāo)識；
(5)產(chǎn)品銷售，銷售產(chǎn)品時會生成銷售批次。
生成批次以后，為在批次間進(jìn)行追蹤或質(zhì)量追溯，需要建立新舊批次的關(guān)聯(lián)關(guān)系，即批次關(guān)聯(lián)。關(guān)聯(lián)關(guān)系表具有雙向性�？梢哉蚧蛘叻聪蜻M(jìn)行查詢。
通過批次關(guān)聯(lián)將不同的批次聯(lián)系起來。就可以建立起覆蓋供應(yīng)鏈上藥品物流信息業(yè)務(wù)流程的批次管理模型，如圖4所示。模型將制藥企業(yè)的采購、庫存、生產(chǎn)、銷售流程通過批次貫通為一體，打破了原有的各部分信息的界限，建立完善的對應(yīng)記錄。與最終產(chǎn)品的批次號相關(guān)聯(lián)，為產(chǎn)品追蹤和質(zhì)量追溯技術(shù)的實現(xiàn)打下了基礎(chǔ)。
圖4 基于批次的藥品物流信息生成流程圖
6 基于GMP的MES系統(tǒng)功能及架構(gòu)
在生產(chǎn)管控流程和質(zhì)量溯源方法分析設(shè)計之后，設(shè)計的基于GMP與制藥企業(yè)MES系統(tǒng)將包括GMP管理子系統(tǒng)和制藥企業(yè)生產(chǎn)執(zhí)行子系統(tǒng)。如圖5所示。
圖5 藥企MES系統(tǒng)整體功能架構(gòu)圖
GMP管理子系統(tǒng)完成包括采購、物料、質(zhì)量等方面的功能，包括：
(1)采購管理，包括采購計劃管理、采購訂單管理、采購批次管理、采購到貨管理、退貨管理、供應(yīng)商管理等功能；
(2)物料管理，包括倉儲庫位管理、物料管理、入庫驗收管理、批號管理、庫存控制等功能；
(3)生產(chǎn)管理，包括生產(chǎn)計劃管理、生產(chǎn)指令管理、生產(chǎn)物料管理等功能；
(4)成品管理，包括成品入庫管理、成品出庫管理、其它成品庫存管理等功能；
(5)銷售管理，包括客戶檔案管理、銷售業(yè)務(wù)管理、銷售業(yè)務(wù)跟蹤管理、銷售統(tǒng)計管理、銷售分析管理等功能；
(6)質(zhì)量管理，包括質(zhì)量檢驗管理、質(zhì)量保證管理、質(zhì)量統(tǒng)計與分析等；
(7)驗證管理，包括驗證對象及標(biāo)準(zhǔn)管理、驗證對象及其驗證標(biāo)準(zhǔn)管理、驗證類型管理、項目驗證過程管理、驗證文件管理等功能；
(8)GMP資源管理，包括機構(gòu)與人員管理、廠房與設(shè)施管理、GMP文件管理、設(shè)備管理及衛(wèi)生管理等子模塊。
制藥企業(yè)生產(chǎn)執(zhí)行系統(tǒng)(MES)則完成與GMP管理系統(tǒng)下達(dá)的計劃，并完成執(zhí)行反饋，主要功能包括：
(1)基于條碼的物料流轉(zhuǎn)管理，包括：原料入庫收貨、原料檢驗QA、材料區(qū)數(shù)據(jù)采集、包裝區(qū)數(shù)據(jù)采集等功能；
(2)車間作業(yè)人員管理與控制。實現(xiàn)車間班組人員的人員資歷、出勤、作業(yè)考核、工作績效、培訓(xùn)資質(zhì)的管理等；
(3)生產(chǎn)作業(yè)過程管理與控制。包括車間作業(yè)任務(wù)、車間工藝能力等功能；
(4)生產(chǎn)、質(zhì)檢批記錄管理，采集各環(huán)節(jié)生產(chǎn)、質(zhì)量數(shù)據(jù)及原材料批次、生產(chǎn)員工、設(shè)備等相關(guān)數(shù)據(jù)，實現(xiàn)生產(chǎn)現(xiàn)場各類批記錄信息的電子化管理；
(5)藥品批跟蹤與質(zhì)量追溯管理，建立各個藥品批次的工藝數(shù)據(jù)檔案和生產(chǎn)譜系檔案，實現(xiàn)藥品批跟蹤與質(zhì)量追溯管理；
(6)關(guān)鍵工序監(jiān)控與預(yù)警，在制藥企業(yè)關(guān)鍵工序識別的基礎(chǔ)上，通過關(guān)鍵工序質(zhì)控點、監(jiān)控項目、監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)的自定義功能，建立關(guān)鍵工序質(zhì)控點監(jiān)控管理體系。
7 結(jié)語
通過詳細(xì)分析了制藥行業(yè)大批次生產(chǎn)管理的特點，提出了以GMP為質(zhì)量管理核心的制造執(zhí)行系統(tǒng)(MES)的功能和體系結(jié)構(gòu)。闡述了企業(yè)信息集成及生產(chǎn)過程優(yōu)化方法，解決了生產(chǎn)信息與上層管理信息的集成問題。以本設(shè)計為基礎(chǔ)開發(fā)的MES系統(tǒng)軟件已在在大型制藥企業(yè)推廣使用。同時，成果還有望推廣到食品、化工等眾多以配方批量生產(chǎn)為特點的制造業(yè)企業(yè)。
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本文標(biāo)題：基于GMP的制藥企業(yè)MES/ERP系統(tǒng)設(shè)計及研究
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